LEQEMBI™（レカネマブ）、米国においてアルツハイマー病治療薬としてフル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請（sBLA）を提出臨床第Ⅲ相Clarity AD検証試験のデータに基づき、LEQEMBIの迅速承認取得後、同日にフル承認に向けた申請を提出

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• 2023年1月7日

エーザイ株式会社

バイオジェン・インク

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とバイオジェン・インク（Nasdaq：BIIB、本社：米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、CEO：Christopher A. Viehbacher、以下 バイオジェン）は、エーザイがLEQEMBI™注射100 mg/mL溶液（一般名：レカネマブ）について、迅速承認からフル承認への変更に向けた生物製剤承認一部変更申請（sBLA）を米国食品医薬品局（FDA）に提出したことをお知らせします。本sBLAは、今後FDAにより申請受理の可否に関するバリデーションが行われます。LEQEMBIは、2023年1月6日に、アルツハイマー病（AD）治療薬として米国FDAから迅速承認された可溶性（プロフィブリル^*）および不溶性アミロイドβ（Aβ）凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体です。LEQEMBIによる治療は、Aβ病理が確認されたADによる軽度認知障害または軽度認知症の当事者様において開始する必要があります。

　LEQEMBIの迅速承認は、本剤がADの特徴である脳内Aβプラークの減少を示した臨床第Ⅱ相試験（201試験）の結果に基づいており、検証試験により臨床的有用性を確認することが本迅速承認の要件となっています。今回のsBLAは、臨床第Ⅲ相Clarity AD検証試験の結果に基づいています。Clarity AD試験において、LEQEMBIは主要評価項目およびすべての重要な副次評価項目を統計学的に高度に有意な結果をもって達成するとともに、アミロイド関連画像異常（ARIA）発現率についても想定の範囲内のプロファイルを示しました。Clarity AD試験の結果については、2022年11月に第15回アルツハイマー病臨床試験会議（CTAD）にて発表し、同時に査読学術専門誌the New England Journal of Medicineにも掲載されました。

　エーザイのCEOである内藤晴夫は「LEQEMBIの臨床第Ⅲ相Clarity AD試験にご参加いただいたAD当事者様、医療関係者の皆様のご協力により、本sBLAの提出ができたことに深く感謝いたします。ADは、当事者様とご家族に大きな障害や負担をもたらすとともに、社会に対しても甚大な影響を及ぼす疾患です。今回、迅速承認取得と同日にフル承認に向けたsBLAの提出を達成できたことは、エーザイのADコミュニティへのコミットメントを示すものであり、本剤を必要とされるすべての米国のAD当事者様に本剤へのアクセスを確保するための大きな前進です。引き続き、FDAの審査に積極的に協力してまいります」と述べています。

　エーザイは、中国において、2022年12月に国家薬品監督管理局にBLAのデータ提出を開始しました。日本と欧州においても、2022年度中の承認申請を行う予定です。

　バイオジェンの社長兼CEOであるChristopher A. Viehbacherは、「本日の申請は、AD当事者様にとって重要な一歩であり、多くの挫折や困難に直面しながらも、この困難な疾患と闘うために弛まぬ努力を続けてきた科学と医学のコミュニティの力を証明するものです。エーザイのレカネマブ開発におけるリーダーシップと、ピボタル後期臨床Clarity AD試験の重要なデータに基づく今回の申請の迅速なsBLAの提出に敬意を表します」と述べています。

　LEQEMBIについて、エーザイは、開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。

^*プロトフィブリルは、75-500Kdの可溶性Aβ凝集体です。^1,2

米国における適応症および重要な安全性情報

適応症

LEQEMBIの適応症はアルツハイマー病（AD）の治療であり、LEQEMBIによる治療は、臨床試験と同様、ADによる軽度認知障害または軽度認知症の患者において開始すること。これらの病期よりも早期または後期段階での治療開始に関する安全性と有効性に関するデータはない。本適応症は、LEQEMBIの治療により観察されたAβプラークの減少に基づき、迅速承認の下で承認されており、臨床的有用性の確認するための検証試験データが本迅速承認の要件である。

重要な安全情報

警告・注意事項

アミロイド関連画像異常（ARIA）

• • LEQEMBIはアミロイド関連画像異常（ARIA）として、脳磁気共鳴画像（MRI）で観察されるARIA浮腫／滲出液貯留（ARIA-E）、あるいはARIA脳表ヘモジデリン沈着（ARIA-H）として微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症を引き起こす可能性がある。ARIAは通常無症候であるが、まれに痙攣、てんかん重積状態など、生命を脅かす重篤な事象が発生することがある。ARIAに関連する症状として、頭痛、錯乱、視覚障害、めまい、吐き気、歩行障害などが報告されている。また、局所的な神経障害が起こることもある。ARIAに関連する症状は、通常、時間の経過とともに消失する。 

ARIAのモニタリングと投与管理のガイドライン

• • LEQEMBIによる治療を開始する前に、直近1年以内のMRIを入手すること。5回目、7回目、14回目の投与前にMRIを撮影すること。
  • ARIA-EおよびARIA-Hを発現した患者における投与の推奨は、臨床症状および画像判定による重症度によって異なる。ARIAの重症度に応じて、LEQEMBIの投与を継続するか、一時的に中断するか、あるいは中止するかは、臨床的に判断すること。
  • ARIAの大半はLEQEMBIによる治療開始後14週間以内にみられることから、この期間は特に注意深く患者の状態を観察することが推奨される。ARIAを示唆する症状がみられた場合は臨床評価を行い、必要に応じてMRIを実施すること。MRIでARIAが観察された場合、投与を継続する前に慎重な臨床評価を行うこと。
  • 症候性ARIA-E、もしくは無症候でも画像判定によって重度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した経験はない。無症候でも画像判定によって軽度から中等度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した症例に関する経験は限られている。ARIA-Eの再発症例への投与データは限られている。 

ARIAの発現率

• • 201試験において、LEQEMBI投与群の3％（5/161例）に症候性ARIAが発現した。ARIAに伴う臨床症状は、観察期間中に80％の患者で消失した。
  • 無症候性ARIAを含めると、ARIAの発現率はLEQEMBI投与群の12％（20/161例）、プラセボ投与群の5％（13/245例）であった。ARIA-Eは、LEQEMBI投与群の10％（16/161例）、プラセボ投与群の1％（2/245例）で観察された。ARIA-Hは、LEQEMBI投与群の6％（10/161例）、プラセボ投与群の5％（12/245例）で観察された。プラセボと比較して、LEQEMBI投与によるARIA-Hのみの発現率の増加は認められなかった。
  • 直径1cmを超える脳内出血は、LEQEMBI投与群の1名で報告されたが、プラセボ投与群では報告されなかった。他の試験では、LEQEMBIの投与を受けた患者において、致死的事象を含む脳内出血の発生が報告された。 

アポリポ蛋白質Eε4（ApoE ε4）保有ステータスとARIAのリスク

• • 201試験において、LEQEMBI投与群の6％（10/161例）がApoE ε4ホモ接合体保有者、24％（39/161例）がヘテロ接合体保有者、70％（112/161例）が非保有者であった。
  • LEQEMBI投与群において、ApoEε4ホモ接合体保有者はヘテロ接合体保有者および非保有者よりも高いARIAの発現率を示した。LEQEMBIを投与された患者で症候性ARIAを発症した5人のうち4人はApoEε4ホモ接合体保有者であり、うち2人は重度の症状が認められた。LEQEMBI投与を受けた被験者で、ApoEε4ホモ接合体保有者ではApoEε4ヘテロ接合体保有者や非保有者と比較して症候性ARIAおよびARIAの発現率が高いことが、他の試験でも報告されている。
  • ARIAの管理に関する推奨事項は、ApoE ε4保有者と非保有者で異ならない。
  • LEQEMBIによる治療開始を決定する際に、ARIA発症リスクを知らせるためにApoE ε4ステータスの検査が考慮される。 

画像による所見

• • 画像による判定では、ARIA-Eの多くは治療初期（最初の7回投与以内）に発現したが、ARIAはいつでも発現し、複数回発現する可能性がある。LEQEMBI投与によるARIA-Eの画像判定による重症度は、軽度4％（7/161例）、中等度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Eは画像による検出後、12週までに62％、21週までに81％、全体で94％の患者で消失した。LEQEMBI投与によるARIA-H微小出血の画像判定の重症度は、軽度4％（7/161例）、重度1％（2/161人）であった。ARIA-Hの患者10人のうち1人は軽度の脳表ヘモジデリン沈着症を有していた。 

抗血栓薬との併用と脳内出血の他の危険因子について

• • 201試験では、ベースラインで抗凝固薬を使用していた被験者を除外した。アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬の使用は許可された。また、臨床試験中に併発事象の処置のため4週間以内の抗凝固薬を使用する場合は、LEQEMBIの投与を一時的に中断した。
  • 抗血栓薬を使用した被験者はほとんどがアスピリンであり、他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用経験は限られており、これらの薬剤の併用時におけるARIAや脳内出血のリスクに関しては結論づけられていない。LEQEMBI投与中に直径1cmを超える脳内出血が観察された症例が報告されており、LEQEMBI投与中の抗血栓薬または血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーターなど）の投与には注意が必要である。
  • さらに、脳内出血の危険因子として、201試験においては以下の基準により被験者登録を除外している。直径1cmを超える脳出血の既往、4個を超える微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症、血管性浮腫、脳挫傷、動脈瘤、血管奇形、感染病変、多発性ラクナ梗塞または大血管支配領域の脳卒中、重度の小血管疾患または白質疾患。これらの危険因子を持つ患者へのLEQEMBIの使用を検討する際には注意が必要である。 

Infusion reaction

• • LEQEMBIのInfusion reactionは、LEQEMBI投与群で20％（32/161例）、プラセボ投与群で3％（8/245例）に認められ、LEQEMBI投与群の多く（88％、28/32例）は最初の投与で発生した。Infusion reactionの重症度は軽度（56％）または中等度（44％）だった。LEQEMBI投与患者の2％（4/161例）において、Infusion reactionにより投与が中止された。Infusion reactionの症状には、発熱、インフルエンザ様症状（悪寒、全身の痛み、ふるえ、関節痛）、吐き気、嘔吐、低血圧、高血圧、酸素欠乏症がある。
  • 初回投与後、一過性のリンパ球数の減少（0.9 x109/L未満）がプラセボ投与群の2％に対して、LEQEMBI投与群の38％に認められ、一過性の好中球数の増加（7.9 x109/Lを超える）はプラセボ投与群の1％に対して、LEQEMBI投与群の22％で認められた。
  • Infusion reactionが発現した場合には、注入速度を下げ、あるいは注入を中止し、適切な処置を開始する。また次回以降の投与前に、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイドによる予防的投与が検討される場合がある。 

副作用

• • 201試験において、プラセボ投与群の6％に対して、LEQEMBI投与群の15％が副作用により投与を中止した。LEQEMBIの投与中止に至った最も多い副作用は、Infusion reactionであり、LEQEMBI投与群の2％（4/161例）に対して、プラセボ投与群は1％（2/245例）だった。
  • 201試験において、LEQEMBI投与群（N=161）の少なくとも5％に報告され、プラセボ投与群（N=245）より少なくとも2％高い発生率であった主な副作用は、Infusion reaction（LEQEMBI：20％、プラセボ：3％）、頭痛（LEQEMBI：14％、プラセボ：10％）、ARIA-E（LEQEMBI： 10％、プラセボ：1％）、咳（LEQEMBI：9％、プラセボ：5％）および下痢（LEQEMBI：8％、プラセボ：5％）だった。

 米国における添付文書はこちらから入手できます。

以上

本件に関する報道関係お問い合わせ先

• エーザイ株式会社

  PR部

  TEL：03-3817-5120

• バイオジェン・インク

  パブリック アフェアーズ

  public.affairs@biogen.com

<参考資料>

1. 1. 1.  LEQEMBI^TM（一般名レカネマブ）について

   　LEQEMBIは、アミロイドベータ（Aβ）の可溶性（プロトフィブリル）および不溶性凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体です。米国におけるLEQEMBIの適応症はアルツハイマー病（AD）の治療です。LEQEMBIによる治療は、臨床試験と同様、ADによる軽度認知障害または軽度認知症の当事者様において開始する必要があります。これらの病期よりも早期または後期段階での治療開始に関する安全性と有効性のデータはありません。本適応症は、LEQEMBIで治療された当事者様で観察されたAβプラークの減少に基づき、迅速承認で承認されています。検証試験により臨床的有用性を確認することが本迅速承認の要件となっています。

    

   　LEQEMBIは、BioArctic AB（本社：スウェーデン、以下 バイオアークティック）とエーザイの共同研究から得られました。2022 年12月に中国の国家薬品監督管理局にBLAのデータ提出を開始しました。日本と欧州においても、2022年度中の承認申請を行う予定です。

    

   　2020年7月から、臨床症状は正常で、ADのより早期ステージにあたる脳内Aβ蓄積が境界域レベルおよび陽性レベルのプレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相試験（AHEAD 3-45試験）を米国のADおよび関連する認知症の学術的臨床試験のための基盤を提供するAlzheimer's Clinical Trials Consortium（ACTC）とのパブリック・プライベート・パートナーシップ（PPP）で行っています。ACTCは、National Institutes of Health、National Institute on Agingによる資金提供を受けています。

   　また、2022年1月から、セントルイス・ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）が主導する優性遺伝アルツハイマーネットワーク試験ユニット（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit、以下 DIAN-TU）が実施する優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に対する臨床試験（Tau NexGen試験）が進行中です。本試験において、レカネマブは抗Aβ療法による基礎療法として選定されました。LEQEMBIの皮下注射によるバイオアベイラビリティ試験は終了し、Clarity AD試験OLEにおいて皮下投与の評価が進行中です。

    

   1. 2.  アミロイド関連画像異常（ARIA）について

   　アミロイド関連画像異常（ARIA）は、アミロイドをターゲットとする治療法の重要な有害事象であり、通常、時間の経過とともに減少する脳内の一時的な浮腫/浸出（ARIA-E）として最も一般的に見られます。一部の人々は、浮腫とともに脳の表面上あるいはやや内側に小さな出血の斑点（ARIA-H）ができることもあります。ARIA-Eを発現した人の多くは無症候ですが、頭痛、錯乱、めまい、視力の変化、吐き気などの症状が現れる人もいます。

    

   1. 3.  エーザイとバイオジェンによるAD領域の提携について

   　エーザイとバイオジェンは、AD治療剤の共同開発・共同販売に関する提携を2014年から行っています。レカネマブについて、エーザイは、開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。

    

   1. 4.  エーザイとバイオアークティックによるAD領域の提携について

   　2005年以来、エーザイとバイオアークティックはAD治療薬の開発と商業化に関して長期的な協力関係を築いてきました。エーザイは、レカネマブについて、2007年12月にバイオアークティックとのライセンス契約により、全世界におけるADを対象とした研究・開発・製造・販売に関する権利を取得しています。2015年5月にレカネマブのバックアップ抗体の開発・商業化契約を締結しました。

    

   1. 5.  エーザイ株式会社について

   　エーザイ株式会社は、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念とし、この理念のもと、人々の「健康憂慮の解消」や「医療較差の是正」という社会善を効率的に実現することをめざしています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。

   　また、当社は、国連の持続可能な開発目標（SDGs）のターゲット（3.3）である「顧みられない熱帯病（NTDs）」の制圧に向けた活動に世界のパートナーと連携して積極的に取り組んでいます。

   　エーザイ株式会社の詳細情報は、https://www.eisai.co.jpをご覧ください。Twitterアカウント@Eisai_SDGsでも情報公開しています。

    

   1. 6.  バイオジェン・インクについて

   　神経科学領域のパイオニアであるバイオジェンは、最先端の医学と科学を通じて、重篤な神経学的疾患、神経変性疾患の革新的な治療法の発見および開発を行い、その成果を世界中の患者さんに提供しています。1978年にチャールズ・ワイスマン、ハインツ・シェイラー、ケネス・マレー、ノーベル賞受賞者であるウォルター・ギルバートとフィリップ・シャープにより設立されたバイオジェンは、世界で歴史のあるバイオテクノロジー企業のひとつです。バイオジェンは多発性硬化症の領域をリードする製品ポートフォリオを持ち、脊髄性筋萎縮症の最初の治療薬を製品化し、アルツハイマー病の病理に作用する最初で唯一の治療薬を提供しています。また、生物製剤の高い技術力を活かしてバイオシミラーの製品化を行い、業界内で最も多様な神経科学領域のパイプラインに注力し、進展させており、アンメットニーズが高い疾患領域の患者さんの治療水準に変化をもたらしています。

    

   　バイオジェンに関する情報については、https://www.biogen.comおよびSNS媒体Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTubeをご覧ください。

    

     

   Biogen Safe Harbor

   This news release contains forward-looking statements, including statements made pursuant to the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, about the potential clinical effects of lecanemab; the potential benefits, safety and efficacy of lecanemab; potential regulatory discussions, submissions and approvals and the timing thereof; the expected data readout for the Clarity AD study; the treatment of Alzheimer’s disease; the anticipated benefits and potential of Biogen’s collaboration arrangements with Eisai; the potential of Biogen’s commercial business and pipeline programs, including lecanemab; and risks and uncertainties associated with drug development and commercialization. These statements may be identified by words such as “aim,” “anticipate,” “believe,” “could,” “estimate,” “expect,” “forecast,” “intend,” “may,” “plan,” “possible,” “potential,” “will,” “would” and other words and terms of similar meaning. Drug development and commercialization involve a high degree of risk, and only a small number of research and development programs result in commercialization of a product. Results in early-stage clinical studies may not be indicative of full results or results from later stage or larger scale clinical studies and do not ensure regulatory approval. You should not place undue reliance on these statements or the scientific data presented.

    

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参考文献

1. ^1. “Lecanemab Sweeps up Toxic AΒ Protofibrils, Catches Eyes of Trialists.” ALZFORUM, ALZFORUM, 21 Nov. 2021,　https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/lecanemab-sweeps-toxic-av-protofibrils-catches-eyes-trialists
2. ^2. Sehlin D, Englund H, Simu B, Karlsson M, Ingelsson M, Nikolajeff F, Lannfelt L, Pettersson FE. Large aggregates are the major soluble Aβ species in AD brain fractionated with density gradient ultracentrifugation. PLoS One. 2012;7(2):e32014. doi: 10.1371/journal.pone.0032014. Epub 2012 Feb 15. PMID: 22355408; PMCID: PMC3280222.

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