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- 2022年9月28日
エーザイ株式会社
バイオジェン・インク
- ・全ての重要な副次評価項目においても統計学的に高度に有意な結果を示す
- ・想定内のアミロイド関連画像異常（ARIA）発現プロファイルを示す
- ・エーザイは本試験結果をもとに2022年度中の米国フル承認申請、および日本、欧州での承認申請をめざす
エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とバイオジェン・インク （Nasdaq: BIIB、本社：米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、CEO：ミシェル・ヴォナッソス、以下 バイオジェン）は、このたび、抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体レカネマブ（開発品コード：BAN2401）について、脳内アミロイド病理が確認されたアルツハイマー病（AD）による軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment：MCI）および軽度AD（これらを総称して早期ADと定義）を対象とした大規模なグローバル臨床第Ⅲ相Clarity AD検証試験において主要評価項目（CDR-SB：Clinical Dementia Rating Sum of Boxes*）ならびに全ての重要な副次評価項目を統計学的に高度に有意な結果をもって達成し、良好なトップライン結果を取得したことをお知らせします。本試験結果に基づいて、エーザイは、2022年度中の米国におけるフル承認申請、ならびに日本、欧州における販売承認申請をめざし、各国当局と協議を行います。本試験結果については、アルツハイマー病臨床試験会議（CTAD：Clinical Trials on Alzheimer’s Disease）において、2022年11月29日に発表し、査読付き医学誌で公表する予定です。
* CDR-SBは、認知症の幅広いステージの重症度を評価するスケールであり、記憶、見当識、判断力と問題解決、地域社会の活動、家庭および趣味、身の回りの世話の6項目について、当事者様の診察やご家族および介護者様からの情報で評価します。6項目のスコアの合計点がCDR-SBのスコアとなり、早期ステージのADを対象とした治療薬の適切な有効性評価項目としても使用されます。
本試験のintent-to-treat（ITT）集団における解析の結果、投与18カ月時点での全般臨床症状の評価指標であるCDR-SBスコアの平均変化量は、レカネマブ投与群がプラセボ投与群と比較して－0.45となり27%の悪化抑制を示し（p=0.00005）、主要評価項目を達成しました。また、CDR-SBは投与６カ月以降全ての評価ポイントにおいてレカネマブ投与群がプラセボ投与群と比較して統計学的に高度に有意な悪化抑制を示しました（全評価ポイントでp<0.01）。重要な副次評価項目であるアミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積、ADAS-cog14（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subsale 14）、ADCOMS（Alzheimer’s Disease Composite Score）およびADCS MCI-ADL（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment）の投与18カ月時点での変化についても、全ての項目においてプラセボと比較して統計学的に高度に有意な結果を示しました（p<0.01）。
抗アミロイド抗体に関連する有害事象であるアミロイド関連画像異常（ARIA）については、ARIA-E（浮腫/浸出）の発現率は、レカネマブ投与群で12.5％、プラセボ投与群で1.7％であり、その内、症候性のARIA-Eの発現率は、レカネマブ投与群で2.8％、プラセボ投与群で0.0％でした。ARIA-H（ARIAによる脳微小出血、大出血、脳表ヘモジデリン沈着）の発現率は、レカネマブ投与群で17.0％、プラセボ投与群で8.7％でした。症候性ARIA-Hの発現率は、レカネマブ投与群で0.7％、プラセボ投与群で0.2％でした。ARIA-Hのみ（ARIA-Eを発現していない被験者でのARIA-H）はレカネマブ投与群（8.8％）とプラセボ投与群（7.6％）で差はありませんでした。ARIA（ARIA-Eおよび/またはARIA-H）の発現率はレカネマブ投与群で21.3％、プラセボ投与群で9.3％でした。総じてレカネマブのARIA発現プロファイルは想定内でした。
本試験は、早期AD当事者様1,795人を対象とした、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバル臨床第Ⅲ相検証試験です。被験者は、レカネマブ10 mg/kg bi-weekly投与群またはプラセボ投与群に1：1で割り付けられました。ベースライン時における被験者特性はレカネマブ投与群、プラセボ投与群ともに類似しており、バランスがとれていました。被験者登録基準においては、幅広い合併症あるいは併用治療（高血圧症、糖尿病、心臓病、肥満、腎臓病、抗凝固剤併用など）を許容しています。また、米国における民族的・人種的多様性を考慮したエーザイの被験者募集戦略により、米国における総登録者の約25％がヒスパニック系およびアフリカ系アメリカ人となりました。これらの包括的な被験者登録基準と民族・人種多様性の確保の結果、米国においてはメディケア加入者と概ね同様な分布となりました。
エーザイのCEOである内藤晴夫は「エーザイは1990年代後半にアリセプトを米国、日本で発売して以来、世界100カ国以上で承認を得て、認知症当事者様、そのご家族にお届けすると共に、疾患啓発やまちづくりを通じて人々との共感を築いてきました。アリセプトから約25年を経て、この度レカネマブ（抗Aβプロトフィブリル抗体）のピボタルスタディーに良好な結果を得、ADコミュニティーの期待に応えることができることは、我々の使命を果たすことであり重要であります。ADは当事者様とご家族にとり大きな損失であると同時に、社会にとっても生産性の低下、社会的費用の増大、疾患に対する憂慮の拡大など、甚大な影響を及ぼしており、その解決や軽減に資することは大きなインパクトがあると存じています。またADの病態生理学的側面においても、今回の結果は、Aβの脳内異常蓄積が原因の一つであるとするAβ仮説をプロトフィブリルをターゲットとするレカネマブが臨床試験において証明することとなり、これからのADの診断・治療の充実、そして様々な治療オプションの開発の活発化など新たな地平を拓くことに繋がると期待しています。Clarity AD試験の成功は、試験にご参加いただいた当事者様、そのご家族、介護者様、そして世界中の治験医師の皆様の献身的なご協力のもとに達成できた成果であり、我々はその貴重なご貢献に深く感謝いたします」と述べています。
バイオジェンのCEOであるミシェル・ヴォナッソスは「本日の発表は、レカネマブがADの進行を遅らせ、認知機能と日常生活機能に意義のある影響を与える可能性を示しており、承認されれば、患者さんとそのご家族に希望をもたらすものです。凝集した脳内Aβの除去が、この疾患の早期段階の患者さんの病気の進行を遅らせることとの関連を示したことは重要と考えています。この画期的な国際共同治験に参加された多くの患者さんに感謝するとともに、これまで十分な治療を受けていなかった層の方々の登録に尽力いただいた治験担当医の皆様に謝意を表します。ニューロサイエンスにおけるパイオニアとして、この病気を克服するためには複数のアプローチと治療選択肢が必要であると考えており、今回の結果の意義について、患者さん、科学や医学の専門家コミュニティーと議論していくことを楽しみにしています」と述べています。
米国において、レカネマブは、2022年7月に迅速承認制度に基づく生物製剤ライセンス申請（Biologics License Application： BLA）が米国食品医薬品局（FDA）に受理され、現在審査中です。本迅速承認申請は優先審査（Priority Review）の指定を受け、PDUFA（Prescription Drugs User Fee Act）アクション・デート（審査終了目標日）が2023年1月6日に定められました。FDAは、本Clarity AD試験の結果について、レカネマブの臨床的有用性の検証試験として評価することに合意しています。迅速承認制度では本検証試験以外の全てのデータが審査され、フル承認に向けた申請においては主に検証試験が審査対象となります。我々は、迅速承認制度により本試験の審査以外のパートの審査を先行して完了することにより、米国において、一日でも早くフル承認に基づきレカネマブを当事者様へお届けすることをめざしています。日本においても、2022年3月より、医薬品事前評価相談制度を活用し、本検証試験以外の申請データを医薬品医療機器総合機構（PMDA）に提出しています。これにより、今回のClarity AD試験に基づく申請に対する審査期間を短縮し、一日でも早くレカネマブを当事者様へお届けすることをめざします。
レカネマブについて、エーザイは、開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。
以上
本件に関する報道関係お問い合わせ先
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エーザイ株式会社
PR部
TEL：03-3817-5120
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バイオジェン・インク
パブリック アフェアーズ
- ＜参考資料＞
- 1. Clarity ADの概要
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試験名称 早期アルツハイマー病患者を対象に、レカネマブの安全性及び有効性を検証することを目的とした試験（Clarity AD） 対象 脳内アミロイド病理が確認されたアルツハイマー病（AD）による軽度認知障害および軽度AD（総称して早期AD）を対象（グローバルで1,795人、および中国で進行中の 111人） 投与法 レカネマブを10mg/kg bi-weekly投与 治療期間 18カ月 実施地域 日本、米国、欧州、中国 主要評価項目 ベースラインから投与18カ月時点でのCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）の変化 主な副次評価項目 ベースラインから投与18カ月時点での、アミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積、ADAS-cog14*（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale 14）、ADCOMS**（Alzheimer’s Disease Composite Score）およびADCS MCI-ADL***（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment)
* ADAS-cogは、ADを対象とした臨床治験でグローバルに最も広く用いられている検査方法です。ADAS-cog14は単語再生、命令、構成行為、物品と手指の呼称 、観念行為 、見当識、単語再認、検査教示の記憶、話し言葉の理解、換語、話し言葉の能力、単語の遅延再生 、数字の消去、迷路という14項目を評価するもので、MCIを含む早期ADを対象とした試験で用いられています。
** ADCOMSは早期ADの変化を感度よく検出することを目的とし、ADAS-cog、MMSE（Mini-Mental State Examination）、CDRの3つの臨床評価尺度を組み合わせたエーザイが開発した評価指標です。
*** ADCS MCI-ADL はMCI当事者様の日常生活動作を評価するスケールであり、最近の日常生活動作における実際の様子を被験者のパートナーへの24項目の質問から評価します。
- 2. レカネマブについて
レカネマブは、BioArctic AB（本社：スウェーデン、以下 バイオアークティック）とエーザイの共同研究から得られた、可溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体（プロトフィブリル）に対するヒト化モノクローナル抗体です。レカネマブは、ADを惹起させる因子の一つと考えられている、神経毒性を有するAβプロトフィブリルに選択的に結合して無毒化し、脳内からこれを除去することでADの病態進行を抑制する疾患修飾作用が示唆されています。現在、レカネマブは抗Aβ抗体で唯一漸増投与が不要な早期AD治療薬として開発中です。早期ADを対象とした大規模臨床第Ⅱ相試験（201試験）においては、事前に規定したレカネマブ10mg/kg bi-weekly 18カ月静脈投与における解析の結果は、脳内Aβ蓄積量の減少（p<0.0001）とADCOMSによる臨床症状の悪化抑制（p<0.05）を示しました。なお、12カ月投与時における主要評価項目*は達成しませんでした。201試験（コア期間）の後、投与を休止していた9〜59カ月の無投与期間（平均24カ月、参加者180人）を経て、レカネマブ10mg/kg bi-weekly投与の安全性と有効性を評価するOpen-Label Extension試験が進行中です。
2020年7月から、臨床症状は正常で、ADのより早期ステージにあたる脳内Aβ蓄積が境界域レベルおよび陽性レベルのプレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相試験（AHEAD 3-45試験）を米国のADおよび関連する認知症の学術的臨床試験のための基盤を提供するAlzheimer's Clinical Trials Consortium（ACTC）とのパブリック・プライベート・パートナーシップ（PPP）で行っています。ACTCは、National Institutes of Health、National Institute on Agingによる資金提供を受けています。
また、2022年1月から、セントルイス・ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）が主導する優性遺伝アルツハイマーネットワーク試験ユニット（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit、以下 DIAN-TU）が実施する優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に対する臨床試験（Tau NexGen試験）が進行中です。本試験において、レカネマブは抗Aβ療法による基礎療法として選定されました。
さらに、レカネマブの皮下注射製剤の臨床第Ⅰ相試験が進行中です。
* 投与12カ月時点においてADCOMSによる臨床症状の抑制がプラセボ投与群に対し25％低下する確率が80％以上とする
- 3. アミロイド関連画像異常（ARIA）について
アミロイド関連画像異常（ARIA）は、アミロイドをターゲットとする治療法の重要な有害事象であり、通常、時間の経過とともに減少する脳内の一時的な浮腫/浸出（ARIA-E）として最も一般的に見られます。一部の人々は、浮腫とともに脳の表面上あるいはやや内側に小さな出血の斑点（ARIA-H）ができることもあります。ARIA-Eを発現した人の多くは無症状ですが、頭痛、錯乱、めまい、視力の変化、吐き気などの症状が現れる人もいます。
- 4. エーザイとバイオジェンによるAD領域の提携について
エーザイとバイオジェンは、AD治療剤の共同開発・共同販売に関する提携を2014年から行っています。レカネマブについて、エーザイは、開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。
- 5. エーザイとバイオアークティックによるAD領域の提携について
2005年以来、エーザイとバイオアークティックはAD治療薬の開発と商業化に関して長期的な協力関係を築いてきました。エーザイは、レカネマブについて、2007年12月にバイオアークティックとのライセンス契約により、全世界におけるADを対象とした研究・開発・製造・販売に関する権利を取得しています。2015年5月にレカネマブのバックアップ抗体の開発・商業化契約を締結しました。
- 6. エーザイ株式会社について
エーザイ株式会社は、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念とし、この理念のもと、人々の「健康憂慮の解消」や「医療較差の是正」という社会善を効率的に実現することをめざしています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
また、当社は、国連の持続可能な開発目標（SDGs）のターゲット（3.3）である「顧みられない熱帯病（NTDs）」の制圧に向けた活動に世界のパートナーと連携して積極的に取り組んでいます。
エーザイ株式会社の詳細情報は、https://www.eisai.co.jpをご覧ください。Twitterアカウント@Eisai_SDGsでも情報公開しています。
- 7. バイオジェン・インクについて
神経科学領域のパイオニアであるバイオジェンは、最先端の医学と科学を通じて、重篤な神経学的疾患、神経変性疾患の革新的な治療法の発見および開発を行い、その成果を世界中の患者さんに提供しています。1978年にチャールズ・ワイスマン、ハインツ・シェイラー、ケネス・マレー、ノーベル賞受賞者であるウォルター・ギルバートとフィリップ・シャープにより設立されたバイオジェンは、世界で歴史のあるバイオテクノロジー企業のひとつです。バイオジェンは多発性硬化症の領域をリードする製品ポートフォリオを持ち、脊髄性筋萎縮症の最初の治療薬を製品化し、アルツハイマー病の病理に作用する最初で唯一の治療薬を提供しています。また、生物製剤の高い技術力を活かしてバイオシミラーの製品化を行い、業界内で最も多様な神経科学領域のパイプラインに注力し、進展させており、アンメットニーズが高い疾患領域の患者さんの治療水準に変化をもたらしています。
2020年、バイオジェンは、気候、健康、公平さが深く相互に関連する課題に対して、20年間に2億5000万ドルを投資する大規模な取組みを開始しました。Healthy Climate, Healthy Lives ™は、ビジネス全体で化石燃料の使用をゼロにし、著名な研究機関とのコラボレーションを構築して科学研究を進展させ、人類の健康を改善し、発展途上のコミュニティをサポートすることを目的としています。
バイオジェンに関する情報については、http://www.biogen.com およびSNS媒体Twitter、 LinkedIn、 Facebook、YouTubeをご覧ください。
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