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- 2022年1月19日
エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、このたび、セントルイス・ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）が主導する優性遺伝アルツハイマーネットワーク試験ユニット（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit、以下 DIAN-TU）が実施する優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に対する臨床第Ⅱ/Ⅲ相試験（Tau NexGen試験）において、最初の被験者が登録されたことをお知らせします。本試験において、当社の抗MTBR（Microtubule binding region: 微小管結合領域）タウ抗体E2814の効果が評価されます。
アルツハイマー病（AD）を発症することが知られている遺伝子変異を有する方々は、多くは発症した親とほぼ同じ年齢である50代、40代、あるいは30代であっても症状を発現する傾向があります（DIAD）。アミロイドβ（Aβ）凝集体からなるアミロイドプラークとともに、ADの主要な脳内病理の一つである神経原線維変化はタウの細胞内凝集体で、タウの伝播により脳内に広がると考えられています。
本試験の目的は、ADの原因となる遺伝子変異を有する症候性と無症候性の人々に対して、治験薬の安全性、忍容性、バイオマーカーおよび認知機能への効果を評価することです。2021年3月、DIAN-TUは、本試験において、最初に評価する抗タウ治療薬として、当社がユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（University College London、英国）と共同で創製したE2814を選定しました。また、Aβ標的療法によりADのバイオマーカーが低下することを示す臨床試験のエビデンスが蓄積されてきたことを受け、2021年11月、当社の抗Aβプロトフィブリル抗体レカネマブ（一般名、開発品コード：BAN2401）が、本試験における抗Aβ療法による基礎療法として選定されました（参考資料2）。
当社は、神経領域を重点領域の一つと位置づけ、最先端の研究から革新的な創薬を行っており、引き続きADを含む認知症をはじめとするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患において、当事者様とそのご家族の多様なニーズの充足とベネフィット向上により一層貢献してまいります。
以上
＜参考資料＞
- 1. The Dominantly Inherited Alzheimer Network（DIAN）について
DIANは優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に焦点を置いた国際的な研究活動団体です。DIADは、稀な遺伝性遺伝子変異によって生じるアルツハイマー病（AD）で、AD当事者様の総数の1％未満の方がこの病気を患っています。典型的には30代から50代にかけて、記憶消失や認知症を引き起こします。DIAN-TUの目標は、この病気、また可能性として、全ての型のADを治療または予防する解決策を見つけることです。DIAN-TUはDIANの臨床研究部門で、DIADを持つまたは危険因子のある方を対象とした介入治験のデザインと管理に特化している官民国際パートナーシップです。
- 2. Tau NexGen試験について
Tau NexGen試験の目的は、ADの原因となる遺伝子変異を有する症候性と無症候性の人々に対して、抗タウ治験薬の安全性、忍容性、バイオマーカーおよび認知機能への効果を評価することです。症候性の被験者に対しては、抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体レカネマブを6カ月間投与した後に、抗MTBRタウ抗体E2814またはプラセボ投与が追加されるようにランダムに割り当てられます。ADでは脳内でタウ蓄積に先立ってAβ蓄積が起こるため、Aβの除去が抗タウ治療薬の最も効果的な薬効発揮につながるかどうかを評価することが可能です。一方、無症候性の被験者に対しては、抗タウ治療薬もしくはプラセボがランダムに割り当てられ、1年間の投与後に、両群にレカネマブ投与が追加されます。薬剤の投与時期をずらすことにより、2種類の薬剤の併用効果を評価する前に、抗タウ治療薬の単剤の効果を評価することが可能です。
試験開始から2年後の解析により、主要および副次評価項目が達成された場合、試験はさらに2年間継続されます。
- 3. E2814について
E2814は抗MTBR（Microtubule binding region）タウ抗体です。E2814は、当社とユニバーシティ・カレッジ・ロンドンとの共同研究を通じて見出されました。E2814は、孤発性ADを含むタウオパチーに対する疾患修飾薬として開発され、臨床第Ⅰ相試験を実施中です。E2814は、タウ伝播種の脳内拡散を抑制する抗体として設計されています。
- 4. レカネマブ（開発品コード： BAN2401）について
レカネマブは、BioArctic AB（本社：スウェーデン、以下 バイオアークティック）と当社の共同研究から得られた、可溶性のAβ凝集体（プロトフィブリル）に対するヒト化モノクローナル抗体です。レカネマブは、ADを惹起させる因子の一つと考えられている、神経毒性を有するAβプロトフィブリルに選択的に結合して無毒化し、脳内からこれを除去することでADの病態進行を抑制する疾患修飾作用が示唆されています。早期ADを対象とした大規模臨床第Ⅱ相試験（201試験）においては、事前に規定した18カ月投与における解析の結果は、脳内Aβ蓄積量の減少（p<0.0001）とADCOMS*による臨床症状の悪化抑制（p<0.05）を示しました。なお、12カ月投与時における主要評価項目**は達成しませんでした。201試験（コア期間）の後、投与を休止していたギャップ期間（平均24カ月）を経て、レカネマブ10mg/kg bi-weekly投与の安全性と有効性を評価するOpen-Label Extension試験が進行中です。
当社は、本抗体について、2007年12月にバイオアークティックとのライセンス契約により、全世界におけるADを対象とした研究・開発・製造・販売に関する権利を取得しています。2014年3月に、当社とバイオジェンはレカネマブに関する共同開発・共同販促に関する契約を締結し、2017年10月に内容の一部変更契約を締結しています。現在、臨床第Ⅱ相試験（201試験）のOpen-Label Extension試験および早期ADを対象とした検証用の一本の臨床第Ⅲ相試験（Clarity AD）を実施中です。また、2020年7月に、臨床症状は正常で、ADのより早期ステージにあたる脳内Aβ蓄積が境界域レベルおよび陽性レベルのプレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相試験（AHEAD 3-45試験）を米国のADおよび関連する認知症の学術的臨床試験のための基盤を提供するAlzheimer's Clinical Trials Consortium（ACTC）と共同で開始しました。ACTCは、National Institutes of Health、National Institute oｎ Agingによる資金提供を受けています。
2021年6月、レカネマブは米国食品医薬品局（FDA）から重篤なあるいは命にかかわる疾患に関する薬剤の開発および審査の迅速化を目的とした制度であるブレイクスルーセラピーの指定を受けています。2021年9月に迅速承認制度を活用して、FDAに早期ADを適応疾患として生物製剤ライセンス申請の段階的申請を開始しました。
* ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score)：アルツハイマー病コンポジットスコアは、早期ADの変化を感度よく検出することを目的とし、ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale)、MMSE (Mini-Mental State Examination)、CDR (Clinical Dementia Rating)の3つの臨床評価尺度を組み合わせた当社が開発した評価指標
** 投与12カ月時点においてADCOMSによる臨床症状の抑制がプラセボ投与群に対し25％低下する確率が80％以上とする