- 印刷用
- 2019年10月1日
エーザイ株式会社
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.
エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とMerck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米以外ではMSD）は、2019年9月27日から10月1日までスペイン・バルセロナで開催されている「欧州臨床腫瘍学会年次総会（European Society for Medical Oncology）：ESMO2019 Congress」において、エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤「レンビマ®」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）とMerck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗PD-1抗体「キイトルーダ®」（一般名：ペムブロリズマブ）との併用療法について、111/KEYNOTE-146試験（臨床第Ⅱ相試験、子宮内膜がんコホート）の最終解析結果を口頭発表したことをお知らせします（抄録番号: #994O）。
111/KEYNOTE-146試験(ClinicalTrials.gov, NCT02501096)は、多コホート、多施設共同、無作為化、非盲検、単群の臨床第Ib/Ⅱ相試験です。中央値18.7カ月のフォローアップ期間が設定された子宮内膜がんコホートには、全身療法後に増悪した進行性子宮内膜がんの患者様108人が登録され、そのうち94人は高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSI-H）を有さない、またはミスマッチ修復機構欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を有さない患者様、11人はMSI-H/dMMRを有する患者様であり、3名の患者様はMSI-H/ｄMMRが状態不明でした。「レンビマ」を1日1回20mgを経口投与し、また「キイトルーダ」を3週毎200mgを静脈内投与しました。
主要評価項目として、腫瘍免疫療法の効果判定基準である immune-related RECIST（irRECIST）を用いた主治医判定により、投与後 24 週時点の奏効率（Objective Response Rate at 24 weeks：ORRweek24)を評価しました。主な副次評価項目として、データカットオフ時点（2019年1月10日）における奏効率（ORR）、奏効期間（Duration of Response： DOR）、無増悪生存期間（Progression Free Survival： PFS）、全生存期間（Overall Survival: OS）、病勢コントロール率(Disease Control Rate: DCR）、臨床的有用性（Clinical Benefit Rate: CBR）、安全性および忍容性について評価しました。
最終解析の結果、子宮内膜がんコホートに登録されたすべての患者様108人に対し、irRECISTを用いた主治医判定によるORRweek24は38.0％（41人、95％ CI：28.8-47.8)でした。ORRは38.9％（42人、95％ CI：29.7-48.7)であり、そのうち完全奏効7.4％（8人）および部分奏効31.5％（34人）でした。さらに、DOR（中央値）は21.2カ月（範囲:1.2カ月以上～35.6カ月以上）でした。
MSI-H/dMMRを有さない患者様94人に対し、ORRweek24は36.2％（34人、95％ CI：26.5-46.7)でした。データカットオフ時点におけるORRは37.2％（35人、95％ CI：27.5-47.8)であり、そのうち完全奏効7.4％（7人）、部分奏効29.8％（28人）でした。DORは奏効の持続により中央値に達していませんが、現在も追跡中です（範囲1.2カ月以上～33.8カ月以上）。
MSI-H/dMMRを有する患者様11人に対し、ORRweek24 は63.6％（7人、95％ CI：30.8-89.1)でした。データカットオフ時点におけるORRは63.6％（7人、95％ CI：30.8-89.1）であり、そのうち完全奏効9.1％（1人）、部分奏効54.5％（6人）でした。さらに、DOR（中央値）は21.2カ月（範囲:6.1カ月以上～35.6カ月以上）でした。
また、本併用療法について、全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応なMSI-H/dMMRを有さない進行性子宮内膜がんの適応で、米国食品医薬品局（FDA）の「プロジェクトOrbis」の下で初めてとなる、FDA、オーストラリア医療製品管理局（Australian Therapeutic Goods Administration）、およびカナダ保健省（Health Canada）での共同での審査および、これら3カ国における迅速承認の根拠となった、事前に規定された探索的評価項目であるRECIST1.1を用いた独立画像診断による腫瘍縮小効果の評価結果についても発表されました。
その結果、子宮内膜がんコホートに登録されたすべての患者様108人において、データカットオフ時におけるORRは40.7％（44人、95％ CI：31.4-50.6)であり、そのうち完全奏効10.2％（11人）および部分奏効30.6％（33人）でした。さらに、DOR（中央値）は14.8カ月（範囲:1.2カ月以上～35.6カ月以上）、PFS（中央値）は7.5カ月（95％ CI：5.0-8.3）、OS（中央値）は16.7カ月（95％ CI：15.0-NE）でした。
MSI-H/dMMRを有さない患者様94人に対し、データカットオフ時におけるORRは38.3％（36人、95％ CI：28.5-48.9)であり、そのうち完全奏効10.6％（10人）および部分奏効27.7％（26人）でした。さらに、DORは奏効の持続により中央値に達していませんが（範囲:1.2カ月以上～33.1カ月以上）、PFS（中央値）は5.4カ月（95％ CI：4.4-7.6）、OS（中央値）は16.4カ月（95％ CI：13.5-25.9）でした。
MSI-H/dMMRを有する患者様11人に対し、データカットオフ時におけるORRは63.6％（7人、95％ CI：30.8-89.1)であり、そのうち完全奏効9.1％（1人）および部分奏効54.5％（6人）でした。さらに、DORは奏効の持続により中央値に達していませんが（範囲:2.1カ月以上～35.6カ月以上）、PFS（中央値）は18.9カ月（95％ CI：3.9-NE）、OSは中央値に達しませんでした（95％ CI：7.4-NE）でした。
なお、本年9月の本迅速承認については、別途検証試験の実施が求められます。
本試験のPrincipal InvestigatorでMemorial Sloan Kettering Cancer Centerの腫瘍内科医であるVicky Makker博士は、「今回、「レンビマ」と「キイトルーダ」との併用療法で得られた結果は、治療が困難であった進行性子宮内膜がんの女性患者様の治療に進展をもたらすものです」と述べています。
Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A. Research Laboratories、Oncology Clinical ResearchのVice PresidentであるJonathan Cheng博士は、「今回、111/KEYNOTE-146試験によって確認されたデータは、エーザイとの提携によって、複数の種類のがんについて「レンビマ」と「キイトルーダ」との併用療法の開発を進めていく重要性を示すものです。今後、これらの重要なデータをさまざまなサイエンスのコミュニティで共有し、両社の協業による進捗をご紹介することを楽しみにしています」と述べています。
エーザイ株式会社の執行役 オンコロジービジネスグループ チーフメディスンクリエーションオフィサー兼チーフディスカバリーオフィサーである大和隆志博士は、「今回の111/KEYNOTE-146試験の結果は、治療が困難な進行性子宮内膜がんの患者様に光明をもたらすものです。エーザイは、患者様を第一とするヒューマン・ヘルスケア(hhc)企業として、治療が困難な他の種類のがんの患者様にもこの併用療法をお届けできるよう全力を尽くしてまいります」と述べています。
*米国における「レンビマ」および「キイトルーダ」の用量・用法・安全性情報などについては、英文プレスリリースをご参照ください。https://www.eisai.com/news/2019/news201977.html
以上
本件に関する報道関係お問い合わせ先
-
エーザイ株式会社
PR部
TEL：03-3817-5120
-
Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.
＜参考資料＞
111/KEYNOTE-146試験（子宮内膜がんコホート）について
111/KEYNOTE-146試験(ClinicalTrials.gov, NCT02501096)は、多コホート、多施設共同、無作為化、非盲検、単群の臨床第Ib/Ⅱ相試験です。中央値18.7カ月のフォローアップ期間が設定された子宮内膜がんコホートには、全身療法後に増悪した転移性子宮内膜がんの患者様108人が登録され、そのうち94人はMSI-H/dMMRを有さない患者様、11人はMSI-H/dMMRを有する患者様であり、3人はMSI-H/ｄMMRが状態不明でした。患者様には「レンビマ」を1日1回20mgを経口投与し、また「キイトルーダ」を3週毎200mgを静脈内投与しました。
主要評価項目として、irRECISTを用いた主治医判定によりORRweek24を評価しました。副次評価項目として、ORR、DOR、PFS、OS、DCR、CBR、安全性および忍容性について評価しました。
また、事前に規定された探索的評価項目として、irRECISTおよびRECIST1.1による独立画像診断、PD-L1ステータスによる抗腫瘍活性について評価しました。
本併用療法について、有害事象により18.5％（20人）の患者様で「レンビマ」または「キイトルーダ」あるいは両剤の投与が中止されました。また、9.3％（10人）の患者様で「レンビマ」と「キイトルーダ」両剤の投与が中止されました。「レンビマ」に起因した有害事象により、15.7％（17人）の患者様で投与が中止され、「キイトルーダ」に起因した有害事象により、13％（14人）の患者様で投与が中止されました。また、「レンビマ」の減量について64.8％（70人）の患者様で、「レンビマ」または「キイトルーダ」の休薬について72.2％（78人）の患者様で認められ、「レンビマ」および「キイトルーダ」両剤の休薬について27.8％（30人）の患者様で認められました。「レンビマ」に起因する休薬は67.6％（73人）であり、「キイトルーダ」に起因する休薬は39.8％（43人）でした。
全患者様108人のうち、本併用療法を受けた97.2％（105人）の患者様において有害事象が認められました。本併用療法における、主な有害事象（20％以上、全グレード）は、高血圧（60.2％）、下痢（52.8％）、食欲不振（47.2％）、疲労（51.9％）、甲状腺機能低下症（43.5％）、悪心（39.8％）、口内炎（33.3％）、関節痛（31.5％）、発声障害（27.8％）、嘔吐（26.9％）、手掌足底紅赤感覚症候群（25.9％）、体重減少（25.9％）、タンパク尿（22.2％）および頭痛（20.4％）でした。グレード3または4の有害事象は、本併用療法を受けた69.4％（75人）の患者様で認められました。本併用療法における、主な有害事象（3％以上は、高血圧（32.4％）、疲労（8.3％）、下痢（6.5％）およびタンパク尿（3.7％）でした。
全患者様108人のうち、本併用療法を受けた57．4％（62人）の患者様において免疫関連の有害事象が認められました。主な免疫関連有害事象（20％以上、全グレード）は甲状腺機能低下症（47.2％）でした。「レンビマ」と「キイトルーダ」を併用した患者様の13％（14人）に免疫関連の有害事象（グレード3-4）が認められました。主な免疫関連有害事象（3％以上、グレード3以上）は重度の皮膚障害（4.6％）でした。
子宮内膜がんについて
子宮内膜がんは、子宮の内膜部位（子宮内膜）に発生し、子宮のがんのほとんどは子宮内膜がんです。2018年には全世界で382,000人が新たに子宮がんと診断され、90,000人が亡くなられると推計されています（子宮内膜がんと子宮肉腫とを合わせた推定値。このうち、80％以上が子宮内膜がんと推定されています）。子宮内膜がんはステージ1から4までの病期ステージに分類されます。
FDAから承認を受けた子宮内膜がんにおける推奨用量ついて
「レンビマ」は1日1回20mgを経口投与し、「キイトルーダ」は1回200mgを3週間間隔で30分間かけて点滴静注します。「キイトルーダ」について、疾患進行、許容できない副作用の発現または疾患進行がみられない限り最長24ヵ月まで投与します。なお、日本において本適応は未承認です。
「レンビマ」（一般名： レンバチニブメシル酸塩）ついて
「レンビマ」は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)であるVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3や線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4に加え、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RETなどの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害活性を有する、経口投与可能なエーザイ創製のマルチキナーゼ阻害剤です。
非臨床研究モデルにおいて、「レンビマ」は、がん微小環境における免疫抑制因子として知られている腫瘍関連マクロファージの割合を減少させ、インターフェロンガンマ（IFN-γ）シグナル伝達刺激により活性化細胞傷害性T細胞の割合を増加させることで、抗腫瘍免疫活性をもたらします。また、作用機序に関する非臨床研究モデルで示されているとおり、がん微小環境における「レンビマ」と抗PD-1モノクローナル抗体による相乗作用の結果、「レンビマ」と抗PD-1モノクローナル抗体の併用による抗腫瘍活性は、「レンビマ」および抗PD-1モノクローナル抗体のそれぞれの単剤療法の抗腫瘍活性を上回ることが示されました。
現在、本剤は、甲状腺がんに係る適応で米国、日本、欧州など55カ国以上で承認を取得しています。また、肝細胞がんに係る適応で米国、日本、欧州、中国、アジアなど50カ国以上で承認を取得しています。さらに、腎細胞がん（二次治療）に対するエベロリムスとの併用療法に係る適応で米国、欧州、アジアなど50カ国以上で承認を取得しています。欧州での腎細胞がんに係る適応については「Kisplyx®」の製品名で発売しています。
「キイトルーダ」（一般名：ペムブロリズマブ）について
「キイトルーダ」は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。「キイトルーダ」はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。 Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,000を超える「キイトルーダ」の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。「キイトルーダ」の臨床プログラムでは、さまざまながんにおける「キイトルーダ」の役割や、「キイトルーダ」による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
エーザイとMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による戦略的提携について
2018年3月に、エーザイとMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. （米国とカナダ以外ではMSD）は、「レンビマ」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）のグローバルな共同開発および共同販促を行う戦略的提携に合意しました。本合意に基づき、両社は、「レンビマ」について、単剤療法およびMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗PD-1抗体「キイトルーダ」（一般名：ペムブロリズマブ）との併用療法における共同開発、共同販促を行います。
併用療法については、既に実施している複数のがんを対象とした臨床試験に加え、6種のがんにおける11の適応取得を目的とした新たな臨床試験をLEAP臨床プログラム（LEnvatinib And Pembrolizumab）として実施します。また、LEAP臨床プログラムでは、さらに6種のがんを対象としたバスケット型試験も実施します。
「レンビマ」と「キイトルーダ」との併用療法の承認申請用試験として、肝細胞がん（ファーストライン）、腎細胞がん（ファーストライン）、メラノーマ（ファーストライン、セカンドライン）、非小細胞肺がん（ファーストライン [PD-L1選別無]、ファーストライン ［PD-L1陽性］、セカンドライン）、子宮内膜がん（ファーストライン、セカンドライン）、膀胱がん（ファーストライン）が現在進行中です。
エーザイについて
エーザイは、患者様とそのご家族の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念としています。当社はグローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、hhcの実現に向けて戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、世界中の約1万人の社員が革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
当社はhhcの理念のもと、サイエンス、臨床科学、患者様の視点から、顧みられない熱帯病、持続可能な開発目標（SDG）を含む世界のアンメット・メディカル・ニーズに対して、革新的なソリューションの提供をめざします。
エーザイ株式会社の詳細情報は、www.eisai.co.jpをご覧ください。Twitterアカウント@Eisai_SDGsでも情報公開しています。
エーザイのがん領域の取り組みについて
エーザイは、がん領域において、真の患者様ニーズが満たされておらず、かつ当社がフロントランナーとなり得る機会（立地）として、「ハラヴェン」や「レンビマ」で経験知のある「がん微小環境」とRNAスプライシングプラットフォーム等を用いた「ドライバー遺伝子変異とスプライシング異常」を標的とした抗がん剤の開発にフォーカスしています。これらの立地から新たな標的や作用機序を有する革新的新薬を創出し、がんの治癒の実現に向けて貢献することをめざしています。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は1世紀以上にわたり、グローバルにおけるバイオ医薬品のリーディングカンパニーとして、人々の生命を救い、人生を健やかにするために、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、米国およびカナダ以外の地域では MSDの名称で知られています。世界140カ国以上で事業を展開し、医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じて革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.は、がん、生活習慣病、新たな動物病、アルツハイマー病、HIV やエボラなどの感染病をはじめ、世界中で人々やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。詳細については当社ウェブサイトやMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のTwitter、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。オンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じて、がん免疫療法のポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、当社ウェブサイトをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、新たな情報、新たな出来事、その他いかなる状況が加わった場合でも、将来に関する記述の更新を行う義務は負いません。将来に関する記述の記載と大きく異なる成果を招くおそれがあるこの他の要因については、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.に関するForm 10-Kの2018年度年次報告書および米国証券取引委員会（SEC）のインターネットサイト（www.sec.gov）で入手できるSECに対するその他の書類で確認できます。